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N-acetilcisteina (NAC), una forma dell'aminoacido cisteina, è ampiamente utilizzata nella medicina d'urgenza per il trattamento di soggetti in overdose da acetaminofene o paracetamolo. Studi controllati con placebo hanno esaminato l'efficacia della NAC come trattamento del disturbo depressivo maggiore, del disturbo bipolare, della schizofrenia, della tricotillomania e di altri disturbi del controllo degli impulsi e dei disturbi da uso di sostanze. La NAC è generalmente ben tollerata ai dosaggi utilizzati per il trattamento dei disturbi psichiatrici, tuttavia alcuni pazienti riferiscono nausea, vomito, bruciore di stomaco, eruzioni cutanee e febbre. Gli studi che indagano sui benefici della NAC per i disturbi psichiatrici maggiori riportano risultati contrastanti. Questo articolo fornisce una sintesi dei punti salienti della ricerca.
La NAC ripristina i livelli del principale antiossidante dell'organismo glutatione, una molecola che svolge un ruolo essenziale nella rimozione delle molecole reattive tossiche dell'ossigeno (cioè i "radicali liberi"), riducendo così i danni intracellulari causati da queste molecole altamente reattive. La NAC riduce anche i livelli sierici di citochine pro-infiammatorie come l'IL-6 e il fattore di necrosi tumorale alfa, implicati nella patogenesi della schizofrenia, del disturbo bipolare e dell'umore depresso. La NAC aumenta i livelli di cisteina che a sua volta modula le vie di sintesi del glutammato e della dopamina e stimola il rilascio di dopamina.
Una meta-analisi e una revisione sistematica degli studi controllati con placebo sulla NAC nell'umore depresso in individui con diagnosi di disturbo depressivo maggiore, disturbo bipolare e altri disturbi psichiatrici hanno identificato cinque studi controllati con placebo che soddisfacevano i criteri di inclusione per dimensioni e rigore metodologico (574 partecipanti totali). I soggetti con umore depresso nel contesto di diversi disturbi psichiatrici hanno sperimentato un moderato miglioramento dei sintomi dell'umore depresso e un miglioramento del funzionamento globale in risposta alla monoterapia con NAC da 12 a 24 settimane. In uno studio aggiuntivo in doppio cieco di 16 settimane (252 partecipanti), adulti con diagnosi di disturbo depressivo maggiore sono stati randomizzati a NAC vs placebo mentre assumevano il loro antidepressivo abituale. Alla settimana 16 (ma non alla settimana 12) i tassi di risposta e di remissione erano maggiori nel gruppo NAC. I soggetti del gruppo NAC hanno riportato tassi più elevati di disturbi gastrointestinali.
In uno studio aggiuntivo in doppio cieco della durata di 6 mesi (75 partecipanti), adulti affetti da disturbo bipolare sono stati randomizzati a ricevere NAC 2000mg/die contro placebo, continuando il trattamento abituale. I soggetti che hanno ricevuto la NAC hanno registrato riduzioni significative e durature dei sintomi depressivi dell'umore e un miglioramento del funzionamento globale rispetto al gruppo placebo. I miglioramenti si sono persi un mese dopo la sospensione della NAC. In una fase open-label di 2 mesi di uno studio randomizzato controllato con placebo, 149 soggetti moderatamente depressi con diagnosi di disturbo bipolare sono stati trattati con NAC (1gm BID). Alla fine dello studio, i sintomi dell'umore depresso sono diminuiti in modo significativo e gli indici di funzionamento e qualità della vita sono migliorati. In un successivo studio in doppio cieco controllato con placebo condotto dagli stessi autori, 149 pazienti bipolari stabili randomizzati a NAC (2 g/mese) rispetto al placebo, pur continuando il trattamento come di consueto, non hanno registrato differenze significative nei tassi di recidiva o nelle misure di esito del funzionamento o della qualità di vita. All'endpoint dello studio, i punteggi dei sintomi sono rimasti bassi e le variazioni nelle misure di outcome sono state minime nei gruppi NAC e placebo.
In uno studio aggiuntivo in doppio cieco di recente pubblicazione (181 partecipanti), adulti affetti da disturbo bipolare con un episodio depressivo acuto in corso sono stati randomizzati a ricevere NAC 2000mg/die, NAC con nutraceutici o placebo, pur continuando il regime abituale di farmaci psicotropi. Il trattamento combinato consisteva in NAC più 16 sostanze note per i loro effetti benefici sulla funzione mitocondriale, tra cui l-carnitina, ubichinone (coenzima Q10), acido alfa lipoico (ALA) e cofattori necessari per la normale funzione mitocondriale. Al termine dello studio non sono state riscontrate differenze tra i gruppi nella gravità dell'umore depresso bipolare, misurata con la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). Tuttavia, 20 settimane dopo l'interruzione del trattamento, i soggetti del gruppo di trattamento combinato hanno riportato un miglioramento clinico significativamente maggiore rispetto al gruppo placebo. Gli autori hanno interpretato questo risultato come un possibile beneficio ritardato del protocollo di trattamento combinato o come un miglioramento clinico dopo la sospensione del trattamento.
Come nel disturbo bipolare, i soggetti affetti da schizofrenia possono presentare uno stress ossidativo relativamente maggiore rispetto ai soggetti sani. Il livello di stress ossidativo può essere correlato alle alterazioni delle membrane cellulari neuronali e alla disfunzione mitocondriale che determinano la gravità dei sintomi nei soggetti con diagnosi di schizofrenia. I soggetti affetti da schizofrenia possono anche presentare una diminuzione dei livelli di glutammato nella corteccia prefrontale. L'integrazione di NAC può ridurre la gravità dei sintomi psicotici riducendo lo stress ossidativo complessivo e aumentando i livelli di glutammato nel SNC. In un ampio studio aggiuntivo in doppio cieco della durata di 6 mesi (140 partecipanti), gli adulti con diagnosi di schizofrenia refrattaria al trattamento sono stati randomizzati a ricevere NAC 1000 mg due volte al giorno rispetto al placebo, continuando a prendere i loro farmaci antipsicotici. I soggetti del gruppo NAC hanno registrato moderati miglioramenti dei sintomi negativi (ad esempio apatia, scarsità di pensiero, ritiro sociale), miglioramenti del funzionamento globale e riduzioni dei movimenti involontari anomali (cioè dei sintomi extrapiramidali causati dall'antipsicotico). I soggetti che hanno ricevuto la NAC in aggiunta hanno dimostrato un miglioramento della cura di sé, una maggiore interazione sociale e motivazione e un umore più stabile. Come nello studio sul disturbo bipolare, i miglioramenti si sono persi un mese dopo la sospensione della NAC. Significativamente, prima dello studio il 60% dei soggetti aveva risposto parzialmente a un trial prolungato con clozapina, un antipsicotico atipico considerato il trattamento più efficace della schizofrenia refrattaria al trattamento.
I risultati di piccoli studi clinici sostengono che NAC può essere utile per i disturbi del controllo degli impulsi, tra cui la tricotillomania e il gioco d'azzardo patologico. I risultati di casi di studio e di piccoli studi controllati con placebo suggeriscono che la NAC da 600 a 2400 mg al giorno può migliorare i sintomi della tirata compulsiva dei capelli (tricotillomania), del mangiarsi le unghie e dello spuntare la pelle. I soggetti con diagnosi di gioco d'azzardo patologico che hanno risposto alla NAC 1800 mg/giorno in uno studio in aperto di 8 settimane sono stati randomizzati a ricevere NAC 1800 mg rispetto a un placebo in un successivo studio controllato con placebo, proseguito per altre 6 settimane. Al termine dello studio, l'83% dei soggetti del gruppo NAC era rispondente, contro solo il 28% dei soggetti del gruppo placebo.
Molti studi sugli animali e sull'uomo hanno esaminato il ruolo della NAC nel trattamento dell'abuso di sostanze e della dipendenza. Il meccanismo d'azione ha a che fare con il ripristino delle normali vie glutammatergiche che sono state squilibrate dall'uso cronico di sostanze che agiscono sulla dopamina e su altri neurotrasmettitori. In un piccolo studio in aperto (24 partecipanti), adulti con diagnosi di disturbo da uso di cannabis trattati con NAC 2400 mg/giorno hanno riportato una riduzione del consumo giornaliero di cannabis e una riduzione del consumo compulsivo di cannabis. In un piccolo studio controllato con placebo (29 partecipanti), gli adulti dipendenti dalla nicotina randomizzati a NAC 2400 mg/giorno rispetto al placebo hanno riportato riduzioni equivalenti e non significative del fumo. I risultati di un altro piccolo studio di 6 mesi suggeriscono che la NAC 1200mg/die può ridurre gli effetti dannosi della nicotina sul DNA, diminuendo potenzialmente il rischio di cancro nei fumatori cronici.
È stato ipotizzato che la gravità dei sintomi nei soggetti affetti da Disturbo Ossessivo-Compulsivo possa essere correlata allo stress ossidativo complessivo. Ad oggi, è stato pubblicato un solo case report sulla NAC come trattamento del disturbo ossessivo compulsivo. In questo caso, un soggetto con un disturbo ossessivo compulsivo grave e refrattario al trattamento, trattato con NAC 3gm/die in aggiunta alla fluvoxamina, ha registrato un miglioramento significativo e duraturo delle compulsioni e delle ossessioni.
Lo stress ossidativo può essere un fattore di fondo comune che contribuisce alla patogenesi di diversi disturbi psichiatrici, tra cui il disturbo bipolare, i disturbi del controllo degli impulsi, la schizofrenia e i disturbi da uso di sostanze. I risultati emergenti sostengono che l'integrazione di NAC riduce la gravità dei sintomi in questi disturbi attraverso diversi meccanismi, tra cui il ripristino del principale antiossidante glutationedell'organismo, la riduzione dei livelli sierici di citochine pro-infiammatorie e la modulazione delle vie biosintetiche del glutammato e della dopamina. , la riduzione dei livelli sierici di citochine pro-infiammatorie e la modulazione delle vie biosintetiche di glutammato e dopamina. Sebbene i risultati siano incoerenti, l'accumulo di prove sostiene che l'integrazione di NAC ha effetti benefici sul disturbo bipolare, sulla schizofrenia, sui disturbi del controllo degli impulsi e sui disturbi da uso di sostanze. I risultati di uno studio pubblicato di recente suggeriscono che l'integrazione di NAC può determinare benefici ritardati dopo l'interruzione del trattamento, quando viene somministrata in combinazione con alcuni nutraceutici. Sono necessari ampi studi controllati con placebo per confermare questi risultati preliminari, determinare i dosaggi ottimali di NAC per i diversi disturbi psichiatrici e approfondire l'uso aggiuntivo della NAC in combinazione con stabilizzatori dell'umore, antipsicotici e altri nutraceutici volti a ridurre lo stress ossidativo e ottimizzare la funzione mitocondriale.
Bibliografia:
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