Il NAD+ funziona davvero? Perché questo coenzima potrebbe essere la chiave per l'antietà

Che cos'è il NAD+?

La nicotinamide adenina dinucleotide (NAD+)si trova in tutte le cellule viventi. NAD+, nicotinamide adenina dinucleotide, è la forma attiva dellavitamina B3. Sebbene forme comuni di B3 come la niacina e la niacinamide siano disponibili come integratori alimentari da decenni, integratori più nuovi e più specializzati che aumentano il NAD+, comenicotinamide mononucleotide (NMN)enicotinamide riboside (NR),stanno acquisendo molte prove scientifiche che agiscono nella lotta contro alcuni degli aspetti chiave dell'invecchiamento cellulare.^1-4

Il NAD+ è coinvolto in molti processi cellulari, tra cui la produzione di energia, la riparazione cellulare e l'ottimizzazione della funzione cellulare complessiva. Poiché i livelli di NAD+diminuiscono con l'invecchiamentoanche con un adeguato apporto di niacina o niacinamide, il ripristino dei livelli di NAD+ impoveriti sta emergendo come parte di una strategia antietà e di promozione della salute cellulare.^1,2

(4) Qual è la funzione del NAD+?

NAD+è una delle molecole più importanti del corpo umano ed è indicato come il «vettore universale di elettroni» nel corpo. L'acqua viene definita «solvente universale». Entrambi sono ugualmente importanti per la nostra salute.

Per capire il NAD+ è innanzitutto importante capire l'idrogeno. Un atomo di idrogeno è composto da un protone caricato positivamente e un elettrone caricato negativamente. Se l'atomo di idrogeno perde il suo elettrone, si carica positivamente. E se guadagna un elettrone in più, si carica negativamente. L'idrogeno non ha carica quando un protone è accoppiato con un elettrone.

Il + in NAD+ rappresenta che la molecola di NAD è carica positivamente perché contiene un protone di idrogeno caricato positivamente senza un elettrone. In alcune reazioni chimiche, il NAD+ può accettare un idrogeno caricato negativamente che contiene due elettroni per formareNADH. Proprio come una moneta ha due facce, NAD+ e NADH sono noti come «coppia redox», un termine usato per descrivere due forme della stessa molecola che guadagnano o perdono elettroni. Le reazioni redox comportano l'acquisizione o la perdita di elettroni. In questa reazione di NAD+ a NADH, il guadagno netto è stato di un elettrone caricato negativamente per neutralizzare la carica positiva di NAD+. Poiché NADH non ha una carica, non ha il segno +. È gratuito ma comunque importante.

Il NAD+ è fondamentale per la produzione di energia

Sia il NAD+ che ilNADHsono fondamentali per il corretto funzionamento delle nostre cellule. Sono necessari per la produzione di energia. Sono inoltre necessari per convertire le molecole nelle loro forme attive. Ad esempio,il coenzima Q10è uno degli antiossidanti cellulari più importanti ed è anche vitale nella produzione di energia cellulare all'interno dei mitocondri. Dopo che il CoQ10 ha svolto il suo lavoro, passa dalla sua forma attiva (ubichinolo) alla sua forma inattiva (ubichinone). Per rigenerare il CoQ10 nella sua forma attiva, il NADH fornisce un idrogeno e un elettrone ubichinone per formare l'ubichinolo. Una molecola di ossigeno raccoglie l'elettrone in più e il NADH viene quindi riconvertito in NAD+.

Le reazioni in cui è coinvolto il NAD+ sono diverse dal NADH. La cellula ne ha bisogno sia perché il NADH non può fare ciò che può fare il NAD+ e viceversa. Le cellule hanno bisogno sia del NAD+ che del NADH per produrre energia cellulare e per costruire o riparare molecole, tra cui DNA, membrane cellulari, proteine e ormoni.

La differenza tra NAD+ e NADH

NAD+ e NADH agiscono su diverse molecole. Il NAD+ è particolarmente importante nel consentire a una serie di composti specializzati che regolano la funzione cellulare di svolgere il loro lavoro. Ad esempio, il NAD+ è fondamentale per il corretto funzionamento delle sirtuine. Senza NAD+, queste proteine cellulari non vengono attivate per combattere l'invecchiamento cellulare e regolare l'infiammazione. Le sirtuine attivate con NAD+ promuovono anche il corretto metabolismo, compreso il controllo della glicemia e il peso corporeo.⁵

Un altro grande effetto antietà del NAD+ è che rallenta il ticchettio dell'orologio genetico all'interno di ogni cellula. Questo orologio determina quando inizia la vecchiaia e coinvolge la lunghezza dei telomeri come segnale. I telomeri sono i segmenti terminali del DNA (il nostro materiale genetico). Più il telomero si accorcia, più influisce sull'espressione genica. Il risultato è l'invecchiamento cellulare. Il NAD+ è uno dei composti chiave che combatte l'accorciamento dei telomeri.^1,2,5

Conseguenze dell'invecchiamento e bassi livelli di NAD+

NAD+è una molecola cellulare molto importante. Uno dei motivi per cui le cellule iniziano a perdere il corretto funzionamento con l'invecchiamento è che i livelli di NAD+ tendono a diminuire con l'avanzare dell'età. Di conseguenza, bassi livelli di NAD+ possono portare a:^1,2,5

• Un calo del metabolismo, con conseguente aumento di peso e scarso controllo della glicemia
• Spossatezza
• Riduzione della salute dei vasi sanguigni
• Perdita muscolare legata all'età (sarcopenia)
• Perdita di memoria legata all'invecchiamento e declino mentale
• Perdita della vista e dell'udito legata all'invecchiamento

Prevenzione del declino del NAD+ legato all'età

Il motivo principale per cui i livelli di NAD+ diminuiscono con l'invecchiamento è l'infiammazione cronica. Il termine infiammazione è stato usato per indicare l'effetto dannoso che l'infiammazione cronica di basso grado ha sull'accelerazione dell'invecchiamento.

Una delle conseguenze dell'infiammazione è un calo del NAD+. L'infiammazione causa un aumento di un enzima cellulare chiamato CD38. Questo enzima degrada il NAD+ e, di fatto, anche i suoi precursori.^6,7Fortunatamente, polifenoli vegetali comeresveratrolo,quercetina, luteolina e forse altri possono ridurre l'attività del CD38.^8,9

Un altro fattore importante per mantenere i livelli di NAD+ è il ripristino del NAD+ daNADHquando accetta un elettrone. Un enzima specifico noto come NQO1 è in grado di ripristinare il NAD+. L'importanza di questa conversione è evidente in quanto il gene NQO1 è stato definito «gene della longevità».

Una quantità insufficiente di NQO1 è associata a un'alterata funzione di disintossicazione, a livelli energetici più bassi e a un'alterazione dell'attività delle cellule. NQO1 funziona con il NADH, convertendoCoQ10dalla sua forma inattiva (ubichinone) alla sua forma attiva (ubichinolo) e nel processo produce anche NAD+. NQO1 è anche importante nell'attivazione della vitamina K per consentirle di funzionare nella coagulazione del sangue, nella salute delle ossa e in altre funzioni.

Un obiettivo importante dell'antietà è aumentare l'espressione di questo gene NQO1 . Questo obiettivo può essere raggiunto inducendo una proteina nota come Nrf2 e ridotta da un'altra proteina BET nota. Ancora una volta, questo obiettivo è raggiunto dai polifenoli, in particolare dalresveratrolo. E poiché il resveratrolo può aumentare direttamente l'attività di NQO1 così come aumentare Nrf2 e ridurre le proteine BET insieme al CD38 e all'infiammazione, ci sono notevoli motivi per usare il resveratrolo insieme ai precursori del NAD+ per aumentare i livelli di NAD+.^5,10,11

Inoltre, il resveratrolo esercita le proprie azioni dirette e potenzia gli effetti antietà delle sirtuine. Studi clinici dimostrano che il resveratrolo può aiutare a combattere l'infiammazione e aumentare la funzione mentale.^12,13Il dosaggio abituale di resveratrolo è compreso tra 500 e 1.000 mg al giorno.

Gli integratori che aumentano il NAD+ sono efficaci?

Data l'importanza del NAD+ per una corretta funzione cellulare e per combattere il processo di invecchiamento, le strategie per potenziare il NAD+ tramite l'integrazione connicotinamide mononucleotide (NMN)enicotinamide riboside (NR)stanno guadagnando popolarità.

Entrambe queste forme potenziate divitamina B3hanno dimostrato di aumentare i livelli di NAD+ e mantenerli con un uso continuato. In effetti, NR e NMN sono indicati come booster NAD+ nella letteratura medica poiché aumentano i livelli di NAD+ in modo così efficace.

Molti studi preclinici dimostrano che gli integratori che stimolano il NAD+ come NR e NMN possono migliorare varie caratteristiche tipiche dell'invecchiamento cellulare.^3,4La crescente ricerca scientifica, attualmente oltre 100 studi, ha suscitato un grande entusiasmo per i possibili effetti antietà di NMN e NR. Questi sono in fase di verifica in studi clinici sull'uomo. Attualmente, sono in corso più di 40 studi clinici sull'uomo con NMN o NR per valutarne i numerosi benefici per la salute, tra cui il miglioramento della funzione del cervello, del sistema cardiovascolare e del metabolismo. Quindi, presto ci saranno molti più dati. I dati esistenti sono già abbastanza incoraggianti.

Quale usare? NMN o NR?

La maggior parte dei dati clinici umani esistenti ha utilizzatonicotinamide riboside (NR), con particolare attenzione ai suoi effetti sulla funzione cognitiva, sull'umore, sul metabolismo, sullo stress ossidativo, sulla salute vascolare, sulla salute del fegato e sul controllo della glicemia. Un totale di nove studi clinici sull'uomo con NR hanno tutti dimostrato che aumenta i livelli di NAD+, ma nel complesso, i risultati nel miglioramento di varie sfide sanitarie non hanno prodotto risultati coerenti.³

I risultati più coerenti con NR riguardano il miglioramento della funzione cerebrale e la promozione della salute vascolare. Molti esperti, in particolare il dottor David Sinclair di Harvard, ritengono chenicotinamide mononucleotide (NMN)sia il miglior booster di NAD+ e personalmente ne assume 1.000 mg al giorno (oltre a 1.000 mg di resveratrolo). Ci sono molte ragioni per credere che l'NMN mostrerà risultati clinici migliori rispetto a NR.¹⁴

Sebbene sia NR che NMN aumentino il NAD+, ci sono alcuni vantaggi proposti per l'NMN.^14-16Poiché l'NMN è un passo avanti verso la produzione di NAD+ ed è stato identificato un trasportatore specifico che alimenta l'NMN direttamente nelle cellule, potrebbe essere utilizzato meglio di NR. Al contrario, sebbene una parte del NR orale venga somministrato ai tessuti senza modifiche, ora sembra che gran parte dell'NR ingerito venga scomposto in niacinamide normale. Questo può essere un problema in quanto porta ad alcuni meccanismi di feedback che compromettono il NAD+ e la niacinamide è un potente inibitore dell'attività delle sirtuine.^17,18

Questa conversione di gran parte dell'NR ingerito per via orale in niacinamide può essere un altro motivo per spiegare perché la ricerca sugli animali dimostra che l'NMN produce una gamma più forte e più ampia di effetti benefici rispetto alla NR. Ad esempio, in uno studio sui topi, l'NMN ha dimostrato un'ampia gamma di miglioramenti nel declino fisiologico associato all'età. Ai topi è stato somministrato NMN per oltre un anno e sono stati riscontrati miglioramenti nel funzionamento mitocondriale e metabolico, nella sensibilità all'insulina e nel metabolismo dei lipidi, nella densità ossea, nella vista e nella funzione immunitaria.¹⁹I topi a cui è stato somministrato NMN hanno avuto anche aumenti della resistenza e della capacità fisica fino all'80%. Questi effetti non sono stati prodotti da NR.

Nei modelli murini di invecchiamento cerebrale, sia NMN che NR hanno dimostrato di ridurre l'accumulo di beta-amiloide, un composto chiave che porta a una compromissione della funzione cerebrale.^20,21NR ha un evidente vantaggio in quanto è stato dimostrato anche che migliora la cognizione.²¹

Insieme al dottor David Sinclair di Harvard, un altro importante ricercatore sulla NMN è il dottor Shin-ichiro Imai della Washington University School of Medicine di St. Louis, MO. La sua ricerca sui topi ha indicato che l'NMN produce effetti definiti nel rallentare i segni dell'invecchiamento e nell'aumentare l'energia e il metabolismo. Secondo il dottor Imai, se questi risultati nei topi si traducono nell'uomo, indicano che l'integrazione con NMN può migliorare significativamente l'età biologica di una persona, l'età in cui il corpo funziona, come risulta dalla misurazione di vari biomarcatori.

Dosaggio ed effetti collaterali

Generalmente, il dosaggio dinicotinamide mononucleotide (NMN)oggetto di studio è compreso tra 250 e 500 mg al giorno, mentrenicotinamide riboside (NR)viene somministrato alla dose di 1.000 mg al giorno. Questi livelli di dosaggio hanno dimostrato di essere ben tollerati e senza effetti collaterali o interazioni farmacologiche.^16,22

Bibliografia:

1. Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E. NAD+metabolismo e suoi ruoli nei processi cellulari durante l'invecchiamento. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 febbraio; 22 (2): 119-141.
2. Gilmour BC, Gudmundsrud R, Frank J, e altri Mirare al NAD+nella ricerca traslazionale per alleviare malattie e condizioni di stress metabolico e invecchiamento. Mech Ageing dicembre 2020 marzo; 186:111208
3. Hong W, Mo F, Zhang Z, Huang M, Wei X. Nicotinamide mononucleotide: una molecola promettente per la terapia di diverse malattie mirando al metabolismo del NAD+. Front Cell Dev Biol. 28 aprile 2020; 8:246.
4. Mehmel M, Jovanović N, Spitz U. Nicotinamide riboside: lo stato attuale della ricerca e degli usi terapeutici. Nutrienti. 31 maggio 2020; 12 (6) :1616.
5. Bonkowski MS, Sinclair D.A. Rallentamento dell'invecchiamento in base alla progettazione: aumento del NAD+e dei composti che attivano la sirtuina. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 novembre; 17 (11): 679-690.
6. Chini CCS, Peclat TR, Warner GM, et al. L'ectoenzima CD38 nelle cellule immunitarie viene indotto durante l'invecchiamento e regola i livelli di NAD+e NMN. Nat Metab. 2020 novembre; 2 (11): 1284-1304.
7. Camacho-Pereira J, Tarragó MG, Chini CCS, et al. Il CD38 determina il declino del NAD legato all'età e la disfunzione mitocondriale attraverso un meccanismo dipendente da SIRT3. Cell Metab. 2016; 23 (6): 1127-1139.
8. Ruan Q, Ruan J, Zhang W, Qian F, Yu Z. Mirare alla degradazione del NAD+: il potenziale terapeutico dei flavonoidi per il morbo di Alzheimer e la fragilità cognitiva. Pharmacol Res. 2018 febbraio; 128:345-358.
9. Kellenberger E, Kuhn I, Schuber F, Muller-Steffner H. I flavonoidi come inibitori del CD38 umano. Bioorg Med Chem Lett. 1 luglio 2011; 21 (13): 3939-42.
10. Farkhondeh T, Folgado SL, Pourbagher-Shahri AM, Ashrafizadeh M, Samarghandian S. L'effetto terapeutico del resveratrolo: concentrarsi sulla via di segnalazione Nrf2. Biomed Pharmacother. 2020 luglio; 127:110234.
11. Truong VL, Jun M, Jeong S. Ruolo del resveratrolo nella regolazione dei sistemi di difesa cellulare contro lo stress ossidativo. Biofactors. 2018 gennaio; 44 (1): 36-49.
12. Koushki M, Dashatan NA, Meshkani R. Effetto della supplementazione di resveratrolo sui marcatori infiammatori: una revisione sistematica e una meta-analisi di studi randomizzati controllati. Clin Ther. 2018 luglio; 40 (7): 1180-1192.e5.
13. Marx W, Kelly JT, Marshall S, et al. Effetto della supplementazione di resveratrolo sulle prestazioni cognitive e sull'umore negli adulti: una revisione sistematica della letteratura e una meta-analisi di studi randomizzati controllati. Nutr Rev. 2018, 1 giugno; 76 (6): 432-443.
14. Shade C. La scienza dietro l'attivatore NAD+ e la molecola antietà stabile e affidabile di NMN-A. Integr Med (Encinitas). 2020; 19 (1) :12-14
15. Airhart SE, Shireman LM, Risler LJ, et al. Uno studio in aperto e non randomizzato sulla farmacocinetica dell'integratore alimentare nicotinamide riboside (NR) e sui suoi effetti sui livelli ematici di NAD+ in volontari sani. PLoS One. 6 dicembre 2017; 12 (12): e0186459.
16. Irie J, Inagaki E, Fujita M, e altri Effetto della somministrazione orale di nicotinamide mononucleotide sui parametri clinici e sui livelli del metabolita della nicotinamide in uomini giapponesi sani. Endocr J. 2020 28 febbraio; 67 (2): 153-160.
17. Avalos JL, Bever KM, Wolberger C. Meccanismo di inibizione della sirtuina da parte della nicotinamide: alterazione della specificità del cosubstrato NAD (+) di un enzima Sir2. Mol Cell. 18 marzo 2005; 17 (6): 855-68.
18. Guan X, Lin P, Knoll E, Chakrabarti R. Meccanismo di inibizione dell'enzima sirtuina umana SIRT3 da parte della nicotinamide: studi computazionali e sperimentali. PLoS One. 15 settembre 2014; 9 (9): e107729.
19. Mills KF, Yoshida S, Stein LR, e al. La somministrazione a lungo termine di nicotinamide mononucleotide mitiga il declino fisiologico associato all'età nei topi. Cell Metab. 2016; 24 (6): 795-806.
20. Yao Z, Yang W, Gao Z, Jia P. La nicotinamide mononucleotide inibisce l'attivazione del JNK per invertire la malattia di Alzheimer. Neurosci Lett. 24 aprile 2017; 647:133-140.
21. Xie X, Gao Y, Zeng M e altri La nicotinamide ribosio migliora il deterioramento cognitivo dei topi modello anziani e del morbo di Alzheimer. Metab. Brain Dis. 2019; 34:353-366.
22. Martens CR, Denman BA, Mazzo M. L'integrazione cronica di riboside di nicotinamide è ben tollerata ed aumenta il NAD+negli adulti sani di mezza età e negli anziani. Comune di Nat. 29 marzo 2018; 9 (1) :1286.